武帝病死，霍光正式接受汉武帝遗诏，与车骑将军金日、左将军上官桀、御史大夫桑弘羊等人共同辅佐朝政。年幼的昭帝将一切政务交给了霍光处理。霍光由此掌握了汉朝政府的最高权力。

然而，统治集团内的权力斗争不但没有随着昭帝的即位而消弭，反而有愈演愈烈之势。昭帝登基不久，一股在辅政大臣中间的以反对霍光为目的，谋废昭帝的阴谋如暗流般涌动起来，严峻地考验着霍光的政治能力。

与霍光同时辅政的上官桀和霍光本为儿女亲家。霍光的大女儿嫁给上官桀的儿子上官安为妻，并生有一女。为了谋取朝廷的最高权力并使自己能够长久得势，上官桀依附于昭帝之姊鄂邑长公主，将自己年幼的孙女送入皇宫作为昭帝的婕妤，一年后又立为皇后。这一次上官家沾上了皇亲国戚的光，上官安受封骠骑将军、桑乐侯。上官父子俱为将军，现在有了椒房之重，朝中地位自然大大提升。每当霍光休息日，上官桀得以代为决事，权势一时大盛，形成和霍光争权之势。上官桀自然明白自己在朝廷地位提高的根由，他对长公主也是心存感激、寻机报答。恰好这个长公主和一个叫丁外人的河间下人勾搭在了一起。只是因为汉例，非列侯不能娶公主为妻，长公主因此不能与他结为连理。这成为她心头的一桩愁事。上官桀父子为了报答长公主对自己家的垂青，为丁外人向霍光求封。本来这也是件成人之美的好事，霍光却以无功不得封侯为由断然拒绝了这个请求。既然封侯不成，上官父子又求任命丁外人为光禄大夫，以便借光禄大夫出入宫闱的便利，叫有情人能常见个面，却又被霍光拒绝。这一次，不但上官父子脸上无光，连长公主也是大为愠怒。自此两家开始怨恨霍光。

另一位辅政大臣、御史大夫桑弘羊自认为在汉武帝时期制定盐铁专营的政策，为武帝的财政事业鞍前马后出力不小，正是由于自己的努力才使国家府库财源充盈，功劳莫之能比，不甘居于霍光之下，遂产生了推翻霍光，由他与上官桀来主政的欲念。当时，还有一个与昭帝同父异母的燕王刘旦，因长于昭帝而不得嗣立，心里一直愤愤不平，无时无刻不在谋划取而代之。而最大的障碍便是辅政大臣霍光。

对霍光共同的仇视促使上官父子、长公主、桑弘羊与燕王刘旦勾结起来，共同对付霍光，形成了以长公主和燕王刘旦为首的一股反霍势力。上官桀内心的想法是要先利用燕王刘旦的身份发动政变，在政变成功之后，由他来掌握朝政。这个暂时联合起来的政治集团开始盯紧霍光，寻找时机向霍光开刀。

始元六年(前81年)，上官桀、燕王刘旦等人加紧了政变的准备工作。燕王刘旦将夺取帝位的赌注押在上官桀身上，前后派遣十多人，带了大批金银珠宝，贿赂长公主、上官桀、桑弘羊等人，以求稳固自己的联盟。经过谋划，他们袭用“清君侧”的故伎，以燕王刘旦的名义上书昭帝，捏造说：“霍光正检阅京都兵备，京都附近道路都要戒严，是僭越天子仪仗；将被匈奴扣留19年的苏武召还京都，任为典属国，意欲借取匈奴兵力图谋不轨；把自己的党羽杨敞提拔为搜粟都尉，擅自调动益莫府校尉入府密谋。所有这些，都表明霍光专权自恣，有不臣之谋。”燕王刘旦同时声称为了防止奸臣变乱，要入朝宿卫。上官桀等到霍光外出休假时，将这封奏章送到昭帝手中，妄图由他按照奏章内容来宣布霍光的“罪状”，由桑弘羊挟持朝臣共同胁迫霍光，从而废掉汉昭帝。然而，他们没有想到，在昭帝那里，他们碰了一个软钉子。当燕王刘旦的奏章到达汉昭帝那里后，就被汉昭帝扣压，不予理睬。

次日早朝，霍光上朝，得知上官桀等人的举动，心惊肉跳，就在近臣谋划之室止步，等候昭帝的态度。汉昭帝上朝后目视朝臣，见朝臣中没有霍光，问道：“大将军哪里去了？”上官桀乘机回答：“因为燕王告发他的罪状，他不敢来上朝了。”昭帝显得十分平静，随即召霍光觐见。霍光入朝，摘下帽子，叩头请罪。没想到14岁的昭帝却语出惊人，只听他说：“请大将军戴上帽子，你是没有罪的。我知道那封书信所言非实。你检阅所属兵力，调动校尉，时间还没有10天，燕王刘旦远在外地，怎么能够这么快就知道呢？况且，你如果真的要有非分之想？何须调动一个小小的校尉呢？”

上官桀等人的阴谋被14岁的昭帝一语揭穿。所有朝廷大臣对昭帝如此聪明善断无不表示惊叹。昭帝对上官桀等人无中生有大加申斥。这下轮到上官桀等人惊慌失措、冷汗直冒了。从此，不管上官桀之流对霍光如何诬蔑，昭帝再不相信，总是说：“大将军忠心耿耿，受先帝遗嘱来辅佐我，再有诋毁者一定严加治罪！”上官桀等人也再不敢轻言是非。霍光的辅政地位经过此次变故，反而得到了稳固。

上官桀等人的阴谋被揭穿之后，愈发觉得面临危机，决定孤注一掷，发动武装政变。他们计划由长公主出面宴请霍光，埋伏兵士将霍光杀掉，废除汉昭帝，迎立燕王刘旦为帝。也是该着他们不能成事，就在这危急关头，长公主门下一名管理稻田租税的官员回家后将事情无意间告诉了自己的父亲。这位父亲一向敬重霍光，一听事情不对，马上将上官桀等人的阴谋向大司农杨敞(司马迁之婿)告发。杨敞则连夜驰马转告了谏议大夫杜延年。杜延年又急忙告知霍光。霍光掌握了上官桀等人的武装政变计划，当机立断，先发制人，将上官桀父子、桑弘羊、丁外人等主谋统统逮捕，斩草除根，诛灭了他们的家族。长公主、燕王刘旦自知不得赦免，遂先后自杀身亡。这场由上官父子为主谋的政变预谋被霍光彻底地粉碎在摇篮之中。9岁的上官皇后因为年纪幼小，又是霍光的外孙女，幸运地未被废黜。

霍光执政后面临的第一场政治危机在霍光的运筹下以胜利而告终，初步显示了霍光的政治手腕。接下来昭帝在位的13年里，霍光牢牢掌握政局，大权独揽，威震海内。